Cardiology Letters 2014, 23(3):228-233

Úloha mitochondrií v preconditioningu srdca indukovaného diazoxidom. Nový pohľad na molekulárny mechanizmus

Jašová M¹, Ferko M¹, Kancirová I¹, Muráriková M¹, Námer P², Waczulíková I³, Slezák J^{1, 4}, Ziegelhöffer A¹

¹ Ústav pre výskum srdca SAV, Centrum excelentnosti kardiovaskulárnych vied

² Ústav polymérov SAV, Bratislava

³ Katedra jadrovej fyziky a biofyziky, Fakulta matematiky, fyziky a informatiky, Univerzita Komenského v Bratislave

⁴ Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave, Slovenská republika

Diazoxid (DZX), prevažne označovaný ako otvárač draslíkových od ATP-závislých kanálov (KATP) v membránach mitochondrií, sa často využíva na indukciu experimentálneho farmakologického preconditioningu v myokarde. Ďalšie štúdie však ukázali, že DZX pôsobí vo väčšej miere ako aktivátor proteínkinázy Cε (PKCε) a otvorenie mitochondriových KATP kanálov je iba jeho sekundárnym účinkom. Navyše, DZX účinkuje aj ako inhibítor Krebsovho cyklu na úrovni sukcinátdehydrogenázy, k čomu dochádza aj v hypoxii a ischémii. Cieľom predloženej práce bolo odhaliť taký účinok DZX na mitochondrie, ktorý by bezprostredne súvisel s ich príspevkom ku zvýšeniu ischemickej tolerancie myokardu. Experimenty sa uskutočnili na izolovaných mitochondriách zo sŕdc 6 - 11-týždňových potkanov, samcov kmeňa Wistar. Mitochondrie boli vystavené účinku narastajúcich koncentrácií DZX medzi 0 - 7 mol.l-1. Od koncentrácie 3,5 μmol.l-1 DZX postupne zvyšoval aktivitu mitochondriovej Mg2+-ATPázy (mitochondriovej ATP syntázy stanovenej v obrátenom smere jej reakcie), vyjadrenej v μmol anorganického fosfátu uvoľneného štiepením ATP x mg mitochondriového proteínu-1 x h-1. Nárast aktivity enzýmu dosiahol štatistickú významnosť (p < 0,05) pri koncentrácii DZX 5, 6 a 7 μmol.l-1 a nebol sprevádzaný významnejšou zmenou fluidity mitochondriovej membrány. To poukazovalo na priamu interakciu DZX s molekulou enzýmu. Vyšetrenie pomocou enzýmovej kinetiky potvrdilo priamy, nekompetitívny stimulačný efekt na aktivitu mitochondriovej Mg2+-ATPázy. Výsledky naznačujú, že zlepšená produkcia energie umožnená prostredníctvom stimulácie aktivity Mg2+-ATPázy predstavuje priamy mechanizmus, ktorým sa srdcové mitochondrie môžu podieľať na preconditioningu myokardu indukovanom s DZX.

Kľúčové slová: mitochondria; diazoxid; preconditioning; membránová fluidita; mitochondriová Mg2+ATPáza

Uverejnené: March 1, 2014  Zobraziť citáciu